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Phenobarbital ist ein starker Enzyminduktor und kann als solcher die Wirkung anderer Medikamente, zum Beispiel orale Kontrazeptiva, Warfarin und Kortikosteroide. Zu den Nebenwirkungen von Phenobarbital gehört eine Sedierung, die bei therapeutischen Dosen auftreten kann und ist ein gravierender Nachteil bei einem Medikament, das über viele Jahre eingenommen werden müsste. Andere Nebenwirkungen sind megaloblastäre Anämie, leichte Überempfindlichkeitsreaktionen und Osteomalazie. Phenobarbital ist bei Überdosierung gefährlich und verursacht Koma sowie Atem- und Kreislauf Versagen und wird daher heutzutage nicht viel verwendet. Die meisten Benzodiazepine sind wegen ihrer beruhigenden Wirkung bei der Behandlung von Epilepsie nicht geeignet und Verschlimmerung von Anfällen beim Entzug. Intravenöses Diazepam wird jedoch verwendet, um Status epilepticus behandeln.

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